İlkçağlardan bu yana doğu ile batı kültürleri arasında bir köprü olan Edessa’nın tarihi M.Ö.8000’lere dayanmaktadır. Ibrahim peygamberin doğduğu mağara, ateşe atıldığında düştüğü yerde oluştuğuna inanılan Halil-ür Rahman ve Aynzeliha gölleri ile çevrelerindeki kutsal mekanlar; farklı dinler tarafından ziyaret edilmektedir. Ayrıca Hıristiyanlar tarafından Kutsanmış Şehir olarak kabul edilmiştir.
Edessa’nın, ilk kuruluşu ile ilgili kesin bilgi olmamakla birlikte, Arap tarihçisi Ebul Faraç’a göre, Nuh Tufanı’ndan sonra yeryüzünde kurulan ilk yedi yerleşim merkezinin ilki ve en önemlisidir. Hz. Adem’in çiftçilik yaptığı, Hz. İbrahim Halil, Hz. Eyyüp, Hz. Şuayp, Hz. Elyasa gibi peygamberlerin yaşadığı bu bölge bugün "Peygamberler Şehri" diye anılmaktadır. Hıristiyanlar, Hz. İsa’nın mendilinin Şanlıurfa’da bulunmuş olmasından dolayı buraya Dir-Mesih adını vermişlerdir.
Kamusü’l Alam’a göre kentin eski adı "ur" ya da "Urelkeldaniyn" olup Büyük İskender’in fethinden sonra Mekadonyalılar bu şehri vatanlarındaki "Edessa" yani "Vodina" kasabasına benzeterek bu adla ve "akarsuları güzel" anlamına gelen "Kaliroe" olarak adlandırmışlar, Araplar da "Kaliroe" isminden esinlenerek buraya "Ruha" ismini vermişlerdir.
Prof. Fikret Işıltan’a göre İslam döneminde Diyarı Mudar olarak da adlandırılan bölgedeki Urfa’ya Osrhoene Krallığı döneminde verilen "Osrhoene" adının, Urfa şehrinin Makedonyalılar tarafından "Edessa" adıyla yeniden kuruluşundan, önceki Süryanice "Urhai/Orhai" veya Arapça "Er-Ruha"’nın Latinleştirilmiş biçimi olduğu sanılmaktadır.
Prof. Bilge Umar’a göre ise; Edessa ismi Helenistik Çağdan beri kullanılmıştır. Seleukos Nikator bu kenti geliştirerek Makedonya’dan gelen göçmenleri buraya yerleştirmiş ve ismini de Edessa olarak değiştirmiştir. Bu isim Roma, Bizans ve Haçlı Devletleri zamanında da kullanılmıştır. Bununla beraber Urhay (Urfa) ismi unutulmamış ve sonra da Edessa’nın yerini Urfa almıştır.
Halep salnamelerine göre şehre kısa bir süre (Antiokya/Antakya) adı verilmişse de Prof. Segal’e göre M.Ö. 163’te ölen IV. Antiochus’un sikkeleri üzerindeki (Antioch Callirohae), başka bir kente de ait olabilir. Bir efsaneye göre ise Urfa adı Nemrut’un diğer bir adı olan ve ’Sulak yerde bulunan’ anlamına gelen Hewya oğlu "Urhai" den gelmektedir. Urhai’nin ’güzel akarsular şehri’ anlamı, Edessa’nın Makedonya’daki Edhessaisos ırmağının kenarındaki şehir ve bu kentin sonradan aldığı ad Vodina’nin Makedonca su anlamına gelmesi, Kalliroe’nin ’çeşme’ ya da ’akarsuları güzel’ anlamı belli olduğuna göre Urfa adının kaynağı konusunda henüz bir sonuca ulaşılamamışsa da bütün rivayetlerin ’su’ ya çıktığı tartışmasızdır.
Edessa’nın  tarihi M.Ö. 2000 yıllarında Hurri-Mitanni ile başlar. Bu devletin başkenti Vaşugan (Resul Ayn)’di. Bu dönemde kent büyük bir kültür merkezi olmuştur. Daha sonra büyük tarihi göçlerle bu bölgeye Sümerler ve Sümer Uygarlığı hakim olmuştur. Sümer, Akat ve Elam Uygarlıkları’na tanık olan Edessa ve çevresinde Keldani, Hurri, Mitanni ve Asur uygarlıkları da egemen olmuştur.
Asur Devleti’nin M.Ö. 606 yılında yıkılmasından sonra M.Ö.IV. yy’da Keyhüsrev kumandasında İran orduları tarafından Pers egemenliği altına sokuluncaya kadar, çok önemli bir uygarlık bölgesi olarak tarih boyunca ün ve önem kazanmıştır. Bu arada Asur Prensleri, başkenti Harran olan yeni bir Asur Krallığı kurmuşlar, ancak bu devletin ömrü pek kısa olmuş, Harran, Pers kavimleri tarafından tahrip edilmiş ve son Asur Prensliği de tarihe karışmıştır.
Edessa M.Ö. 332 tarihine kadar Pers İmparatorluğu yönetiminde kalmıştır. Pers Kralı III. Dara (Daryus) İsos Savaşı’nda Makedonya Kralı İskender’e yenilince, Yukarı Mezopotamya ve Edessa, Makedonyalıların eline geçmiştir. Kent bundan sonra Helen Uygarlığı’nın bir kültür merkezi olmuştur. Büyük İskender, Hindistan seferi dönüşünde ölünce, yönetimi altındaki ülkeler, generalleri arasında taksim edilmiştir. Şanlıurfa General Seleukos’un yönetimine girmiştir. Seleukos, Kente, İskender’in Makedonya’da doğduğu şehrin adı olan ’Edessa’ adını vermiştir. Helen yönetimi ve kültürü bu kentte 237 yıl sürmüştür. Seleukoslar dönemi, Romalıların Pompeus kumandasındaki ordularının Edessa’yı almalarıyla tarih sahnesinden silinmiştir. Bu olayla Şanlıurfa’ya Romalılar hakim oluştur.
Helenler döneminde, Seleukos Devleti’nin son yıllarında Mezopotamya’da birtakım beylikler kurulmuştur. Bu beylikler zamanla kuvvetlenerek merkezi Şanlıurfa olmak üzere Osrhoene Krallığı’nı kurmuşlardır (M.Ö.132). Latin tarihçilerinden Tasitüs ve Pelin, Osrhoene krallarını Abgar diye adlandırmışlardır. Hıristiyanlık dininin V. Abgar (Ukama) zamanında Edessa’da yayıldığı ve Ukama’nın Hz. İsa’yı bu kente davet ettiği söylenmektedir. Osrhoene Krallığı M.Ö.132 yılında kurulmuş ve M.S.244 yılına kadar bağımsız yaşamış, daha sonra Roma’nın egemenliğine girmiştir. Roma idaresinde Edessa sıradan bir kent iken, Roma İmparatoru Büyük Konstantin zamanında önemi anlaşılarak eyalet haline getirilmiştir. (M.S.349)
Osrhoene Krallığı devrine ait Urfa’daki tarihi eserlerin en kıymetlisi Kale’deki çifte sütundur. Halk tarafından bu sütunlara mancınık denilmektedir. Bu sütunlar Osrhoene krallarından Eftuha tarafından eşi Şalmet adına dikilmiştir. Bu sütunlardan başka civarında bir çok esere rastlanmaktadır.
Roma İmparatorluğunun Batı ve Doğu diye ikiye bölünmesi üzerine Urfa Doğu Roma İmparatorluğunun sınırları içinde kalmıştır. Urfa uzun yüzyıllar Bizans İmparatorluğunun idaresi altında kalmıştır. Bizans ve İran’ın yüzyıllar boyu devam eden kanlı boğuşmalarında Urfa daima ön safta yer almış ve elden ele geçmiştir. Bu olaylar şehrin yıpranmasına ve harap olmasına neden olmuştur.
İslamiyet’in doğuşu yıllarında Urfa Bizans İmparatorluğu idaresinde bir eyalet merkezidir. Bizans tahtında Heraklius, Urfa eyaletinde de vali ve kumandan olarak Hoannnes gibi Bizans’ın güçlü bir generali bulunuyordu.
Hicretin 18. yılında (640) İslam Devleti’nin başında oldukça yetenekli, adalet timsali Hz. Ömer, Suriye’deki İslam ordularının başında ise Hz. Übeyt İbni El Cerrah gibi değerli bir kumandan bulunmaktaydı. Bu dönemde Urfa Bizans’tan alınarak M.S.640 yılında Arap ve İslam topraklarına katılmıştır.